(ZZ) “达菲”上市以后

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                                ·方舟子·
/ |+ p# s' N$ ]/ H3 ^! E9 T3 ?- |
& u9 l. N' s& D8 |    达菲在1999年10月上市，起初的反应平平，销量不佳，到2002年时，总共也只
卖出了550多万盒（一盒含10粒75毫克达菲，相当于一个疗程的用药）。西方国家
  _. [% n  R; n2 R% F对药物宣传在法律上有很多限制，有的国家根本就禁止药厂为处方药做任何形式的
# @+ j" C$ _$ x8 x4 R" P广告，一种新药要让医生、患者知道其存在，本来就不容易。而且，长期以来，医
生一直告诉人们，治疗流感没有特效药，最好在家中休息，多喝水，必要时自己服
1 @1 Q9 _8 Y: R7 I# C3 y6 ?  @用缓解症状的药物。突然要流感病人改变习惯去看医生要药吃，更不容易。何况，
达菲的作用只是让病程平均缩短了1.3天，对大多数人来说并没有吸引力。

    达菲的另一个卖点是能够预防流感。临床试验表明，在爆发流感的社区，连续
5 M! z6 ^. A4 q( P5 u( a$ `服用达菲42天，能使流感发病率从安慰剂对照组的4.8％降低到1.2％。但是注射流
感疫苗显然是更方便、便宜、更少副作用、保护时间更长的预防方法。所以这个卖
1 d$ w1 {, Q$ f1 j  r& I/ Y点同样不太吸引人。

    随后的一些研究表明达菲并非是一种可有可无的奢侈品，对某些人群来说达菲
可以是救命之药。儿童患流感后的最大威胁是可能并发致命的肺炎。一项研究表明，
/ o3 g5 s) P# W4 K0 P2 U达菲能让患流感儿童并发肺炎的风险降低53％。另一项研究显示，病情严重的流感
3 v' i1 c/ k- M) J, A9 C病人在服用达菲后，死亡率降低了71％。

4 [' R# {+ k! K2 X    但是真正让达菲时来运转的，是2003年开始爆发的H5N1禽流感。实验证明达菲
) O9 f/ }- Q& j# L6 K: n& w对这一亚型的禽流感有效。由于担心禽流感会在人群中传播，世界卫生组织建议储
存达菲做好准备，各国政府纷纷向罗氏制药公司发去了订单。在2005～2007年间，
. O8 a/ Z% O! H6 r- F$ K各国政府订购的达菲有2亿盒之多。许多人乘机抢购、囤积达菲。达菲的年销售额
接连翻番，2001年只有7600万美元，2005年一下子冲到13亿美元，2006年达到了21
亿美元，此后有所下降，但今年的新型流感看来又会让达菲的销量创下记录：各国
6 \6 q1 a6 u1 W  T/ \政府已为此订购了2亿多盒达菲。达菲成了罗氏公司的摇钱树。
5 r) G* y3 }/ {( W
  m: L  h  H7 G    这完全出乎罗氏公司的预料。到2005年时他们发现达菲的生产已供不应求，主
5 `7 u( u9 k% @要原因是原料短缺。达菲是用从中国进口的八角茴香提取的莽草酸做原料生产的，
4 O7 G1 q7 Y3 ^7 W' q* Y4 q' v生产1盒达菲要用到1.3克莽草酸，要从13克八角中提取。中国生产的八角绝大部分
! v6 r- e2 E% C- C0 k( ]7 U（90％）都已被罗氏公司用来生产达菲，产量难以再提高。幸好，在这一年美国密
; `7 i7 P! S$ N/ p歇根州立大学教授约翰·佛罗斯特发现了通过大肠杆菌发酵生产莽草酸的方法，被
0 J% [  S3 c- e  Z/ ?- P8 G罗氏公司采用，让达菲的生产不再受原料来源的限制，最大年产量可以达到4亿盒。
( \+ |) Z$ D0 X% r) y4 ^1 t$ M/ R其他研究者也发现了从其他植物提取莽草酸，或者干脆不用莽草酸，用别的原料合
2 i: j1 W4 N1 I4 F  @/ E  V* g成达菲的方法。

    根据临床试验的结果，达菲非常安全，有少数人出现了恶心、呕吐、腹泻、支
气管炎、晕眩等不良反应，但是服用安慰剂的人也都有人出现了这些不良反应，而
5 h+ Q  j& T$ X( }8 R( Q且出现的比例差别不大。随着达菲大规模使用，出现了其他不良反应的报告，其中
/ z2 g8 ~' X0 J  {  B# e8 p" |最广为人知的，是在2007年日本政府报告说，自2001年以来有128人在服用达菲后出
现精神错乱，有8人因此自杀身亡。这些人以青少年为主，日本政府因此禁止让青
少年服用达菲。罗氏公司对此回应说，严重的流感也会使某些人出现精神错乱，不
3 e0 p' ^2 c, |能证明它是由于服用达菲引起的，而且迄今全世界已有5千万人服用达菲（其中60％
的使用者在日本），即使这些精神错乱的病例是达菲引起的，比例也极低。美国食
品药品管理局也认为不能确定达菲与这些病例之间的因果关系，但是为了慎重起见，
要求在达菲的说明书中把精神错乱列为可能的副作用。
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8 y9 _! [; ~& ^7 M    流感病毒非常容易发生突变。达菲是通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性而起
到抗病毒作用的。不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶存在明显的差异，所以神经氨
酸酶成了区分流感病毒亚型的标记之一。但是不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶的
活性中心的结构却都一样，达菲打击的正是这一活性中心，因此理论上说，达菲
0 N9 |) U$ ]* G4 I' g! |- X/ B对所有亚型的流感病毒都会有效，包括新型的流感病毒。

6 H8 S  r  o9 h- _( V% q6 }    但是这并不意味着我们从此有了治疗流感的万能药。随着达菲大规模的使
0 ~% Z) N( E: l5 t2 Z1 y$ Z5 m用，必然会出现具有抗药性的流感病毒，它们要么在神经氨酸酶的活性中心出现
了突变，要么不需要神经氨酸酶的活性也能增殖，这样都会让达菲失去了作用。不
过，发生这类突变的流感病毒的毒性或传染性都会减弱，比如已知一种抗药性流感
; m2 ]2 c4 [9 A) j; K$ H病毒的传染性降低了100倍，几乎没法在人群中传播。近年来抗达菲的流感病毒越
来越频繁地出现。在2008/2009年的流感季节，美国发现的H1N1流感病毒几乎百分
之百地抗达菲，蹊跷的是，它们的出现似乎与达菲的使用无关。幸好，随后出现的
8 Y3 q& s& x8 _5 G/ l新型H1N1流感病毒仍然对达菲敏感，让达菲再次成为了明星药物。

" @% m, R8 H" ]& p, s2 Y: e6 q) {    我们无法预料达菲还会继续风光多久。我们可以预料的是，未来将会有更有效、
副作用更低的抗流感病毒药物取而代之。一种药物通过了临床试验、获得了广泛使
2 K$ j- J3 ^9 ~用并不能保证它的长命。由于抗药性，抗菌素、抗病毒药物的更新换代尤其迅速。
) Y( c8 \1 H& Z1 z0 g9 n. l, g反倒是那些声称已使用了几百上千年永不过时的灵丹妙药令人起疑。人类与疾病的
较量，是一场此消彼长、无法叫停的竞赛。一劳永逸的灵丹妙药只出现在幻想中。
# J% \1 {* ?5 w$ S
2009.6.15.
9 R" f; h! ^- d2 u
（《中国青年报》2009.6.17）

6 j3 v- a/ @" U& m) g(XYS20090618)

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爱飞的鱼

达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的.

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2# 爱飞的鱼
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"达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的."
- This was acknowleged in the  previous article  by the same author " '达菲'的疗效是怎么证明的".
"达菲的研发始于1992年年底。当时，美国加州一家生物技术小公司“吉里德科
学”根据流感病毒的神经氨酸酶的分子结构，设计出能够抑制其活性的化学分子，
8 U9 G, \1 [# X7 I: L' o6 ^加以人工合成，然后检验是否真能抑制流感病毒的增殖。在测试了600多种化学分
& \$ j# Z5 P% ~1 ]( ~4 Z子后，1995年年底，一种后来称为达菲的新化学物质被选中了。"
7 N/ G& E' e+ ?( R  c7 h: J2 D) }( x8 w* ghttp://www.edmontonchina.cn/viewthread.php?tid=214341